Guide de mise à l'échelle et de contrôle qualité MCC pour les comprimés

Bref aperçu

La cellulose microcristalline (MCC) demeure un excipient essentiel pour la compression directe et la compression de comprimés. Cette liste de contrôle pratique est destinée aux CMO, aux formulateurs et aux responsables AQ préparant la MCC, des essais en laboratoire aux essais pilotes jusqu'à la production industrielle de comprimés. Elle regroupe les actions des responsables AQ fournisseurs, les livrables de transfert de méthode analytique, les tests de performance en laboratoire, les règles d'équivalence des équipements et les attentes en matière de qualité des procédés et de tendances. Les livrables recommandés pour accompagner les dossiers de validation sont : une liste de contrôle d'une page, un modèle de certificat d'analyse modifiable, une matrice d'équivalence des équipements et des exemples numériques.

1. Qualification des fournisseurs et contrôle qualité à réception — actions des responsables de la validation

• Liste de contrôle d'audit : confirmer les preuves de conformité aux BPF des installations, les certifications ISO/historiques, les tendances des certificats d'analyse des fournisseurs (6 à 12 derniers lots), la traçabilité de la chaîne d'approvisionnement et les pratiques de notification des changements. S'assurer que la traçabilité des matières premières correspond aux identifiants de lot.
• Quarantaine et échantillonnage : définir les seuils de taille des lots, les points d’échantillonnage à l’entrée (sac/palette), le tableau AQL et la stabilité des échantillons conservés. Exiger trois lots de caractérisation avant de libérer le matériel du fournisseur pour une utilisation pilote.
• Analyses minimales à réception (certificat d'analyse + vérification indépendante) : identité (IR), perte au feu/perte au feu (LOD/LOI), distribution granulométrique par diffraction laser (D10/D50/D90), masse volumique apparente/tassée, pH, cendres et analyses microbiologiques (dosage de la cellulose totale/recherche de levures et de moisissures et de pathogènes, le cas échéant). Levains pratiques : LOD ≤ 5 % (selon le fournisseur/USP), masse volumique apparente cible de 0,26 à 0,35 g/mL (selon la qualité).

2. Méthodes analytiques et transfert de méthodes

• Méthodes de validation/transfert : spectroscopie IR pour l’identification, limite de détection/limite d’oxygène, diffraction laser (D10/D50/D90), masse volumique apparente/tassée, caractérisation de l’écoulement (FFC ou angle de talus naturel), BET (si la surface spécifique est un critère important) et analyses microbiologiques.
• Livrables : Protocole de transfert de méthode (PTM), acceptation de l’adéquation du système, enregistrements de vérification de la méthode, étalons de référence et matrice des critères d’acceptation liés à l’USP/EP et au certificat d’analyse du fournisseur. Critères d’équivalence des documents pour les laboratoires internes et externes.

3. Tests de formulation en laboratoire et matrice de performance

• Tests en laboratoire pour définir les attributs critiques de qualité (CQA) et les plages de valeurs limites : compressibilité/compactabilité (courbes de dureté des comprimés en fonction de la force de compression), résistance à la traction, force d’éjection, paramètres de fluidité (fonction d’écoulement, rapport de Hausner), sensibilité au lubrifiant, friabilité, désintégration et dissolution si nécessaire.
• Établissez une matrice de performance reliant la qualité du MCC (par exemple, les cibles PSD PH101/PH102) aux résultats (force de compression requise pour la dureté cible, friabilité %). Incluez les scénarios de charge et de ségrégation les plus défavorables du principe actif dans les tests d'homogénéité du mélange.

4. Transfert de pilote — équivalence des équipements

• Créez une matrice d'équivalence des équipements (unité, géométrie D, capacité, taux de remplissage, vitesse périphérique de l'agitateur, énergie spécifique kWh/tonne, temps de séjour et plages de CPP). Préservez la similitude hydrodynamique (vitesse périphérique = π·D·N) et harmonisez l'énergie spécifique entre les différentes échelles. Exemple : si la vitesse périphérique en laboratoire est d'environ 1,57 m/s pour D_laboratoire = 0,05 m, faites correspondre N_pilote en utilisant N_pilote = vitesse périphérique/(π·D_pilote).
• Protocole pilote : lot d'ingénierie pour verrouiller les CPP suivi de 2 à 3 lots pilotes avec échantillonnage complet (points finaux en cours de processus + échantillons conservés). Documenter la méthode de mesure du kWh/tonne et du temps de séjour.

5. Qualité de la production, tendances et lancement

• PQ : au moins un lot d’ingénierie, puis 3 séries de PQ consécutives à l’échelle réelle (le service AQ de l’entreprise peut en exiger davantage). Définir les contrôles en cours de production et les points d’échantillonnage pour la surveillance CPP/CQA.
• Tendances actuelles : établir des cartes de contrôle statistique des procédés (SPC) pour les paramètres critiques de procédé (CPP) et les attributs critiques de qualité (CQA) clés (force de compression vs dureté, limite de détection (LOD), granulométrie (PSD) D50/D90, dénombrement microbien) et prédéfinir les déclencheurs de contrôle des changements et les voies d’escalade.
• Cartographie des libérations : rapprocher le certificat d’analyse final du lot avec les points d’arrêt en cours de processus ; définir le plan d’échantillonnage conservé et l’attribution du cadre de stabilité.

6. Stabilité, emballage et contrôle des risques

• Effectuez des contrôles de migration d'humidité et de compatibilité contenant/fermeture, notamment si la limite de détection est proche des spécifications. Définissez un plan de stabilité accélérée et en temps réel et justifiez la durée de conservation conformément aux directives ICH et aux risques liés au produit. Mettez à jour régulièrement l'AMDEC pour les modifications d'excipients et les notifications aux fournisseurs.

7. Documentation et annexes

• Tenir à jour les dossiers de lots contrôlés, les registres de rapprochement des certificats d'analyse, la documentation relative aux écarts/CAPA et la matrice de notification des changements de fournisseurs. Fournir en annexes : une liste de contrôle d'une page, un fichier CSV/Excel modifiable pour l'échantillonnage des certificats d'analyse, un modèle de matrice d'équivalence des équipements et des exemples numériques détaillés (par exemple, l'impact sur la limite de détection, les objectifs D50).

Étape suivante

Choisissez le premier livrable souhaité : (A) Article complet + modèles intégrés, (B) Liste de contrôle imprimable d’une page au format PDF, ou (C) Modèles Excel modifiables de certificat d’analyse et d’échantillonnage. Indiquez également si les critères d’acceptation USP ou EP doivent être prioritaires pour votre projet.

Références

• Conseil international d'harmonisation, lignes directrices ICH Q1A(R2) sur la stabilité ; considérations réglementaires relatives à la stabilité des excipients.
• Monographies de la Pharmacopée des États-Unis / Pharmacopée européenne relatives à la cellulose microcristalline (identité, limite de détection, valeurs de référence de la taille des particules).
• Chaerunisa AY, Sriwidodo S. La cellulose microcristalline comme excipient pharmaceutique. Dans : Conception de formulations pharmaceutiques – Pratiques récentes. 2019.
• Amidon G, Houghton ME. L'effet de l'humidité sur les propriétés mécaniques et d'écoulement des poudres de la MCC. Pharm Res. 1995.
• Mihranyan A, et al. Sorption d'humidité par des poudres de cellulose de cristallinité variable. Int J Pharm. 2004.
• Huber L. Validation des méthodes et procédés analytiques. Référence sur les meilleures pratiques de transfert de méthodes.